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手握10个创新药,12条三期管线!恒瑞医药,何时能走出至暗时刻?

正处于创新药转型关键时期的恒瑞医药,2021年却接连陷入“屋漏偏逢连夜雨”的窘境:创下近十年来最差业绩、碘克沙醇注射液集采丢标、股价腰斩、市值暴跌……

那么,作为已经手握10款创新药的“医药一哥”,未来又能否突破“至暗时刻”,并带领创新药板块重回巅峰呢?本文将从恒瑞的创新药管线及研发情况出发,剖析其转型背后的逻辑。

一、股价腰斩、市值暴跌,恒瑞遭遇“至暗时刻”

$恒瑞医药(600276)$2021年股价可谓完美地演绎了“高开低走”的行情:

从1月8日97.23元(前复权)的历史最高价,一路暴跌至8月31日44.33元(前复权)的全年最低价,跌幅高达52.75%。同时,总市值蒸发3000亿,相当于一个药明康德

暴跌的根本原因在于仿制药销售下滑和重磅产品集采丢标。

据财报显示,恒瑞2021年第二季度单季实现总营收63.69亿元,同比下滑16%,环比下降8.08%;实现归母净利润11.71亿元,同比下降13.07%,环比下降21.72%,创下近十年来最差业绩。

另外,在第五批全国药品集采中,贡献公司18.73亿元的销售额、占2020年6.75%营收比例的两大造影剂核心产品(碘克沙醇注射液、格隆溴铵注射液)双双意外丢标。

展望未来,能让恒瑞突破“至暗时刻”的最佳“良方”,显然便是加快推进被寄予厚望的创新药研发。

截至目前,恒瑞共有10款创新药获批上市(下图)。

恒瑞医药10款获批上市的创新药 来源:药智网

二、已获批的抗肿瘤创新药,能否撑起大旗?

作为制药领域最大的细分市场,抗肿瘤药赛道一直是创新药企业的“兵家必争之地”。恒瑞有一半的收入就来自抗肿瘤产品。

2020年,恒瑞抗肿瘤产品实现销售收入152.68亿元,占总营收的比重达到55.05%,同时贡献58.45%的利润比例,均远高于麻醉和造影剂业务。

经过多年的研发布局,恒瑞已经拥有多款重磅抗肿瘤创新药,包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、氟唑帕利、达尔西利。

1、卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗作为恒瑞最核心的抗肿瘤产品,目前已经获批经典霍奇金淋巴瘤、二线肝癌、一线非鳞非小细胞肺癌、二线食管鳞癌、三线鼻咽癌、一线鼻咽癌6项适应症(是获批适应症最多的国产PD-1单抗),其中前四项适应症已纳入医保。

从适应症的布局情况看,卡瑞利珠单抗预计在2022-2024年将有多款适应症获批。其中,预计2022年一线治疗食管癌、一线治疗肺鳞癌适应症有望获批,处于Ⅲ期临床的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌,有望在2022年申报FDA的BLA。

不过,如今摆在恒瑞眼前的问题是,如何在竞争已是红海的PD-1市场中保持稳健增长。

截至目前,国内已有8款PD-1单抗获批上市(2款进口,6款国产)。如果2022年乐普生物的普特利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗顺利获批,就将有10款竞品激烈角逐。

截至2022年1月6日,PD-1靶点药物全球临床试验总数量已达3471项,中国为675项,约占全球的19.5%。

毫无疑问,未来卡瑞利珠单抗的销售压力将不断加大。尽管此前以降价85%纳入医保,但以价换量的效果并未完全显现,产品进院难、各地医保执行时间不一等问题依然存在,从而造成卡瑞利珠单抗销售收入环比负增长。

很显然,面对“前有猛虎挡道,后有饿狼成群”,如果过于依赖卡瑞利珠单抗,恒瑞突破“至暗时刻”的概率将会非常小。

2、阿帕替尼

胃癌晚期用药阿帕替尼是恒瑞继非甾体抗炎药艾瑞昔布之后第二个获批的1.1类创新药,也是恒瑞首个获批的抗肿瘤靶向治疗药物。

实际上,阿帕替尼是由Advenchen Labs在2005年授权于恒瑞医药,2014年获批上市,用于晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌三线及三线以上治疗;2020年12月获批第二项适应症,用于晚期肝癌二线及以上治疗。

从市场格局看,除了阿帕替尼以外,目前全球范围获批治疗胃癌的药物还有曲妥珠单抗、纳武利尤单抗、帕博立珠单抗、雷莫芦单抗、维迪西妥单抗。

其中,礼来的雷莫芦单抗与阿帕替尼同为VEGFR-2抑制剂,而且除了已获批治疗胃癌/胃食管交界处癌二线疗法以外,还被FDA批准用于肺癌、肝癌、结直肠癌等多项适应症。目前,雷莫芦单抗已在国内申请上市,预计2022年一季度获批。

对比来看,阿帕替尼的优势在于具有一定广谱性,对多个癌种有效(目前已开展24项临床试验),还能与PD-1单抗开展各大核心适应症的联合用药临床试验,市场潜力较大。

纳入医保前,阿帕替尼2015年、2016年销售额分别约为3亿元、10亿元。2017年被纳入医保后快速放量,当年终端销售额达13亿元,2020年大幅提高至23.9亿元。

3、硫培非格司亭

1991年2月,安进研发的全球首个重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF,俗称“升白剂”)非格司亭(第一代rhG-CSF)获FDA批准上市,2002年又推出了长效剂型——培非格司亭,借此在全球几乎垄断了长效G-CSF的销售。

所谓的升白剂,主要用于肿瘤患者化疗后中性粒细胞过度降低治疗,包括短效和长效两种类型。

恒瑞医药参考培非格司亭,对G-CSF进行了结构优化,成功得到了具有专利优势的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子——HHPG-19K。

恒瑞的硫培非格司亭注射液(商品名:艾多)于2018年5月上市,适用于非骨髓性癌症患者。

目前,全球G-CSF市场均由疗效更佳的长效剂型占据主导地位。国内石药百克的津优力(2011年上市)和齐鲁制药的新瑞白(2015年上市)这两款长效G-CSF产品先于艾多获批,占据着先发优势。

艾多被纳入2019年医保目录后大幅放量,2020年销售额达到4.96亿元,2021年上半年便达到4.12亿元,但仍低于齐鲁和石药百克同类产品销售。根据PDB数据显示,2021年上半年国内长效G-CSF产品样本医院市场格局呈三足鼎立之势,齐鲁、石药百克、恒瑞分别占据40%、34%、26%的市场份额。

此外,恒瑞在G-CSF赛道还要面临许多竞品的竞争。

在短效G-CSF方面,目前国内已有包括杭州九源、$双鹭药业(002038)$等18家企业获得批文。

长效G-CSF方面,山东新时代药业已经在2021年5月成功拿下“第四个国产长效升白药”名额;已提交上市申请的双鹭药业有望抢占国产第五家;另外还有多加企业处于临床后期。

另外,创新型长效制剂方面,亿帆医药子公司健能隆的F-627上市申请于2021年5月获FDA受理,预计将给现有市场带来冲击。

未来随着更多竞品陆续获批,无疑给恒瑞带来更大的考验。

4、吡咯替尼

恒瑞2018年8月获批的马来酸吡咯替尼片,是中国首个原研EGFR(HER-1)和HER-2双靶点抑制剂,属于一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。本品联合卡培他滨,适用于HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

此外,吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛用于HER2乳腺癌的新辅助治疗,已于2021年9月提交国内NDA,有望于2022年获批上市。

目前,国内外已上市用于乳腺癌治疗的EGFR/HER2小分子抑制剂有拉帕替尼(2013年国内获批)、来那替尼(2020年国内获批)和妥卡替尼(还未在国内上市)。

对比来看,吡咯替尼乳腺癌适应症临床结果超过拉帕替尼。根据头对头实验表明,吡咯替尼临床结果相对于拉帕替尼而言,客观缓解率提升约21%,中位无进展生存期(PFS)提升11.1个月,超出拉帕替尼组159%,患者的疾病进展或死亡风险下降了63.7%。

另外,吡咯替尼选择性好于来那替尼,临床效果及安全性优势显著。从分子结构上看,吡咯替尼与来那替尼类似,但是吡咯替尼的靶点选择性要稍好于来那替尼,同时ORR和SAE结果也都优于来那替尼。

由于吡咯替尼具备一定的产品优势和本土渠道优势,以及2019年被纳入医保后放量,因而销售增速迅猛。根据PDB药物综合数据库显示,吡咯替尼2018年、2019年、2020年、2021年上半年样本医院销售额分别为171.28万元、2148万元、2.28亿元、1.57亿元。

5、氟唑帕利胶囊

2020年12月获批的PARP抑制剂氟唑帕利胶囊,目前已获批两项适应症:用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌;铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

不过,目前全球还有另外5款PARP抑制剂获批上市,分别为奥拉帕利(阿斯利康)、尼拉帕利(再鼎医药)、帕米帕利(百济神州)、他拉唑帕尼和芦卡帕尼,其中前三款均已在国内上市。另外,国内布局PARP抑制剂的企业也不在少数。

6、羟乙磺酸达尔西利片

2021年12月获批的羟乙磺酸达尔西利片是首个中国原研CDK4/6抑制剂,适应症为联合氟维司群用于激素受体(HR)阳性,HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

在达尔西利获批之前,全球已有四款CDK4/6抑制剂获批,包括辉瑞的哌柏西利(2015年)、诺华的利柏西利(2017年)、礼来的阿贝西利(2017年)和G1/先声药业的曲拉西利(2021年)。其中,哌柏西利和阿贝西利均已获批在国内上市。

此外,国内至少还有10家企业在研发CDK4/6抑制剂,其中研发进度较快的是已经处于III期临床的嘉和生物的GB491(口服)、轩竹医药的吡罗西尼(口服)。

更值一提的是,2020年12月获批的齐鲁制药的哌柏西利仿制药正带头搅局CDK4/6抑制剂市场,目前国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药。可见,一旦未来有大量仿制药抢先获批上市,无疑会给CDK4/6抑制剂创新药以及赛道带来极大的冲击。

三、已获批的非抗肿瘤创新药,市场价值几何?

除了抗肿瘤领域,恒瑞医药也全面布局了自身免疫疾病、疼痛管理、代谢性疾病、感染疾病非肿瘤领域。

不过,非肿瘤市场的竞争激烈程度丝毫不亚于创新药战场。

例如,恒瑞获批的首个用于缓解骨关节炎疼痛症状的COX-2抑制剂艾瑞昔布,既要面对辉瑞研发的两大原研药帕瑞昔布、塞来昔布,国内还有25家药企获得注射用帕瑞昔布钠批文。

根据米内网数据显示,2020年注射用帕瑞昔布钠终端销售总额为21.96亿元,市场占有率排名前五位的是:辉瑞,湖南科伦制药,齐鲁制药,正大天晴,江苏$奥赛康(002755)$药业。

在血液领域方面。恒瑞2021年6月获批的海曲泊帕乙醇胺片,适应症为慢性原发性血小板减少症(ITP)和重症再生障碍性贫血症(TPP),主要竞品包括均已纳入国家医保目录、抢占先发优势的阿伐曲泊帕(AKaRx)、艾曲泊帕乙醇胺(GSK/诺华)和重组血小板生成素(沈阳三生制药)。其中,2020年艾曲泊帕乙醇胺片全球销售额约为17.38亿美元,国内样本医院销售额7029万元。

2022年1月11日,海曲泊帕Ⅲ期临床试验获美国FDA批准,恒瑞计划在美国、欧洲和澳洲开展治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的临床研究。

2021年12月获批的脯氨酸恒格列净片是国产首个获批的创新SGLT-2抑制剂,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。这也是恒瑞经过10年研发,终于在糖尿病领域获批的首个创新药,具有里程碑意义。

不过,从市场现状看,恒格列净若想改变国内降糖药市场仍以传统降糖药为主的格局,也似乎并不容易。

根据医药魔方数据库显示,全球目前共有8款SGLT-2抑制剂获批上市,强生、阿斯利康、默沙东等公司竞品均已在国内上市。

与此同时,有不少企业对SGLT-2抑制剂1类新药虎视眈眈。例如,四环医药子公司轩竹生物开发的加格列净、东阳光药开发的荣格列净、赛诺菲的进口药索格列净,均已处于III期临床。

另外,与达尔西利一样,进场搅局的SGLT-2抑制剂仿制药也与创新药形成对峙共存。根据Insight数据库显示,除2020年7月新上市的艾格列净之外,恩格列净、卡格列净、达格列净分别有5、3、2款国产仿制药获批。可见,SGLT-2抑制剂市场的竞争不可谓不激烈。

国内已上市的SGLT-2抑制剂 来源:米内网数据库

四、即将获批的创新药,能否力挽狂澜?

如前所述,尽管恒瑞医药目前已手握10款创新药,但这些创新药产品与卡瑞利珠单抗一样,同样面临着诸多同类竞品的压力。

展望未来,恒瑞若想突破“至暗时刻”,无疑便是加快推进在研创新药的研发进度。截至目前,恒瑞还有50余种创新药正在临床开发,240多项临床试验在国内外开展。

从研发进度看,恒瑞目前至少有3款新药处于上市申请中,例如SHR8008、DPP4抑制剂瑞格列汀、二代AR拮抗剂SHR3680,同时也有超过10款新药处于临床III期阶段。

恒瑞处于临床3期阶段的新药 数据截至:2021年12月6日 来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

1、SHR8008

SHR8008是恒瑞斥资超1亿美元向Mycovia公司引进的新型口服唑类抗真菌药物,上市申请于2022年1月5日获NMPA受理,适应症为急性外阴阴道假丝酵母菌病。

Mycovia公司2021年7月向美国FDA递交了NDA,并被纳入优先审评审批,PDUFA日期在2022年1月27日,获批在望。

不过,目前国内外已经有氟康唑(辉瑞)、伊曲康唑(JANSSEN公司)、伏立康唑(辉瑞)和艾沙康唑(ASTELLAS公司)等多种同类产品获批上市,而且均已在国内获批上市。

2、SHR3680

SHR3680是恒瑞研发的第二代AR拮抗剂,相较于第一代AR拮抗剂,具有更强的AR抑制作用,且无激动作用。2021年8月,SHR3680片被国家药监局纳入拟突破性治疗品种公示名单,适应症为高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)。

但也存在着不少同类竞品。全球已有比卡鲁胺(第一代)、恩扎卢胺(第二代)、Apalutamide(新一代)等6个AR拮抗剂上市,其中比卡鲁胺(阿斯利康)、恩扎卢胺(安斯泰来/辉瑞)、阿帕他胺(西安杨森)和达罗他胺(拜耳)等均获批在国内上市。

3、瑞格列汀

瑞格列汀是恒瑞自研的治疗2型糖尿病的DPP4抑制剂,在结构上与默沙东的西格列汀相似。

不过,DPP-4抑制剂的市场竞争更为激烈。根据西南证券研报显示,目前全球已有12款DPP-4抑制剂获批上市,其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀及相关复方制剂均已在国内获批。

与此同时,江苏奥赛康获批的沙格列汀片,江苏豪森维格列汀片,齐鲁制药维格列汀片和$亚宝药业(600351)$阿格列汀片等国产DPP-4抑制剂仿制药也在进场搅局。

除此以外,恒瑞的临床III期阶段新药中,阿得贝利单抗(SHR-1316)、SHR-1701、苹果酸法米替尼等抗肿瘤药物深受关注。

阿得贝利单抗是恒瑞自研的PD-L1单抗,目前贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌III期研究获得成功,将提交上市申请,预计最快2022年或2023年获批。

目前,国内共有4款PD-L1单抗获批上市(2款国产、2款进口),加上$科伦药业(002422)$和李氏大药厂的PD-L1有望在2022年获批上市。PD-L1单抗市场的竞争激烈程度,丝毫不亚于PD-1单抗。

SHR-1701是恒瑞自研的靶向PD-L1/TGFβ的双特异性抗体,与葛兰素史克和默克合作的在研双抗M7824(bintrafusp alfa)具有相同靶点,也是公司为数不多的双抗新药。

目前,SHR-1701已有两个适应症进入III期临床阶段,分别为联合化疗一线治疗胃癌、联合BP102(贝伐珠单抗生物类似药)和化疗一线治疗晚期结直肠癌。

​不过,备受万众瞩目的M7824的临床试验却连遭滑铁卢,试验最后不得不再次被终止。

法米替尼是恒瑞自研的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对多种受体酪氨酸激酶有很好的抑制活性。恒瑞以PD-1单抗联用法米替尼申报、启动多项临床,涉及多个大癌种。

此前,卡瑞利珠单抗+苹果酸法米替尼联合疗法被国家药监局纳入拟突破性治疗品种,用于治疗经过一线级以上治疗失败的复发转移性宫颈癌,目前处于临床III期阶段。

以多靶点抑制剂为例。目前,已在国内获批上市的多靶点抑制剂,包括索拉非尼(拜耳)、舒尼替尼(辉瑞)、培唑帕尼(诺华)等。

五、结语

在集采常态化、仿制药销售下滑的情况下,市场对恒瑞医药提出了更高的要求。

尽管恒瑞已拥有10款创新药、创新药销售收入占总营收比重已提高至40%,但从2021年“高开低走”的股价表现来看,显然未能符合市场预期。

与此同时,在恒瑞实施的由me-too到创仿me-better创新药转型的策略下,纵观现有及即将获批的管线,都存在着错失先发优势的问题。

基于此,恒瑞除了依仗强劲的研发团队和商业化团队,实现“后发制人”以外,近年来也在加速布局小分子、单抗、双抗、ADC等新技术,同时引进外部管线、加快全球化布局。

或许,这也是恒瑞医药能找到的突破“至暗时刻”、重回巅峰的最佳“良方”。

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